简 介
肿瘤坏死因子α(Tumour necrosis factor-α,TNF-α)是一种由157个氨基酸组成的同源三聚体蛋白,主要由活化的巨噬细胞、T淋巴细胞和自然杀伤细胞产生。具有杀伤或抑制肿瘤细胞、抗感染、促进细胞增殖和分化等生物学活性。也是炎症反应的主要调节因子,参与一些炎症和自身免疫性疾病的发病机制。TNF-α的生物学活性占TNF总活性的70%~95%,目前常说的TNF多指TNF-α。
2 分类及其调节机制
TNF-α通过与两种不同的受体结合来启动信号,从而引起各种细胞反应,包括细胞存活、分化和增殖。
TNF-α以可溶性和跨膜两种形式存在。跨膜TNF-α(tmTNF-α)是最初合成的前体形式,需要由TNF-α转换酶(TACE)加工后以可溶性TNF-α(sTNF-α)的形式释放。随后,通过1型受体(TNFR1)和2型受体(TNFR2)促进各种生物活性。tmTNF-α也作用于TNFR1和TNFR2,但其生物活性主要通过TNFR2介导。在功能上,TNFR2主要与稳态生物活性相关,包括组织再生、细胞增殖和细胞存活。TNFR1对于诱导细胞毒性和促炎性TNF-α反应至关重要。
TNFR1的激活可触发不同信号转导复合体的形成,称为复合体I、IIa、IIb和IIc,产生不同的细胞反应。
复合物I激活核因子κB(NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK),从而导致炎症、组织变性、宿主防御、细胞增殖和细胞存活。
复合物IIa和IIb激活蛋白酶caspase-8并诱导细胞凋亡。
复合物IIc可通过激活MLKL诱导坏死性凋亡和炎症。
3 临床应用
TNF-α对正常免疫反应至关重要,异常分泌TNF-α激活滑膜成纤维细胞、角质形成细胞、破骨细胞,诱发类风湿性关节炎、炎症性肠病、银屑病关节炎和非感染性葡萄膜炎。
01
类风湿性关节炎(RA)是一种慢性自身免疫性疾病,主要影响关节,通常会导致发红、肿胀和关节痛。在严重的情况下会限制关节活动度。TNF-α被认为是参与RA发病机制的主要炎性细胞因子,在该疾病患者中以高频率存在。
02
银屑病关节炎(PsA)是一种不同于RA的长期自身免疫性关节病。它通常发生在皮肤银屑病患者中,典型特征是手指和脚趾肿胀,导致香肠状外观。TNF-α通过NF-κB 信号通路诱导角质形成细胞的增殖和抗凋亡,最终通过增强银屑病中炎症细胞的募集导致微脓肿的形成。
03
炎症性肠病(IBD)是一组局限于胃肠道的自身免疫性疾病。肠道中积累的巨噬细胞产生TNF-α、IL-1和IL-6,诱导肠道基质降解、上皮损伤、内皮活化和血管破坏。
04
银屑病(PS)是一种慢性炎症性疾病,具有很强的遗传性和自身免疫性,其特征是异常皮肤的特定区域。PS的病变反映了皮肤免疫反应失调导致的表皮增生、血管生成和白细胞炎性浸润到真皮中。应激的角质形成细胞过量分泌TNF-α、IFN-γ和IL-17,导致角质形成细胞增生和表皮变化,如棘皮增生、角化不全和颗粒减退。
05
非感染性葡萄膜炎(NIU)又称自身免疫性葡萄膜炎,是一种发生在眼内的自身免疫性疾病,主要针对神经视网膜。NIU的起始是巨噬细胞以及其他各种细胞因子(如IL-6、IL-10、IL-12和IL-23)过量产生TNF-α。
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参考文献:
[1]The Role of Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-α) in Autoimmune Disease and Current TNF-α Inhibitors in Therapeutics.Int.J.Mol.Sci.2021,22,2719.
[2]TNF-α: The shape of small molecules to come? Drug Discovery Today.2022,27,3-7