1、简介
干扰素（IFN）多效性细胞因子家族，根据受体特异性可分为三型：I型（含IFN-α/β等13个亚型，通过IFNAR1/IFNAR2受体传递信号）、II型（仅包含IFN-γ，特异性结合IFNGR1/IFNGR2受体）及III型（IFN-λ，依赖IL-10R2/IFNLR1受体发挥作用）[1-2]。IFN-γ是Ⅱ型干扰素的唯一成员，其基因定位于人类染色体12q15区域，包含4个外显子，其编码基因在脊椎动物中呈现高度保守性（人鼠氨基酸序列同源性约70%）。编码的成熟蛋白由143个氨基酸通过链间二硫键形成功能性同源二聚体，其受体结合域中保守的α螺旋结构对生物活性至关重要[3]。
IFN-γ主要由T淋巴细胞、自然杀伤细胞（NK）和抗原提呈细胞（APCs，包括单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞）分泌[4-6]。其表达受先天免疫信号的严格调控，APCs通过分泌IL-12/IL-18激活STAT4/NF-κB通路，一方面趋化NK细胞向炎症部位迁移，另一方面直接诱导IFN-γ基因转录，形成连接病原识别与适应性免疫启动的关键调控轴[7-9]。
作为免疫微环境的核心调控者，IFN-γ在感染部位呈现爆发式表达特征，其通过激活巨噬细胞杀菌功能、上调MHC分子表达及驱动Th1分化等机制增强宿主防御[10]。同时，该因子在肿瘤免疫中发挥双重作用：既可诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，又能促进免疫检查点分子（如PD-L1）表达形成负反馈调控[11]。这种功能复杂性与其独特的信号级联机制直接相关，IFN-γ通过结合异源二聚体受体（IFNGR1/IFNGR2），触发JAK1/JAK2-STAT1磷酸化级联反应，磷酸化STAT1入核后协同IRF家族蛋白，通过结合干扰素刺激反应元件（ISRE）启动数百种干扰素刺激基因（ISGs）转录，形成级联放大效应。
2、功能或作用机制
1）受体激活与激酶级联
IFN-γ以同源二聚体形式结合异源二聚体受体IFNGR，诱导受体构象变化。此过程激活受体偶联的JAK1（结合IFNGR2）和JAK2（结合IFNGR1）酪氨酸激酶，触发二者相互磷酸化。活化的JAK1进一步磷酸化IFNGR1链第440位酪氨酸残基（Y440），形成两个相邻的STAT1蛋白SH2结构域结合位点[12-14]。
2）STAT1磷酸化与复合物组装
募集至受体的STAT1分子在其C端Y701位点被JAK激酶磷酸化，激活诱导STAT1同源二聚化并从受体解离，同源二聚体进一步激活激活IRF-1（Interferon Regulatory Factor-1，干扰素调节因子-1）及IFN-γ激活序列（GAS），以启动后续的基因转录调控，而少部分受体解离的STAT1会与STAT2及IRF-9形成异源复合物[15-17]。其中，STAT1:STAT1:IRF-9复合物调控经典GAS（IFN-γ-激活序列）响应基因；STAT1:STAT2:IRF-9（ISGF3复合物）：靶向ISRE（干扰素刺激反应元件）
3）核转位与基因转录调控
磷酸化Stat1同源二聚体与ISGF3复合物转位入核，分别结合靶基因启动子区的GAS和ISRE元件[18]。IRF-1作为次级转录因子，进一步扩大调控网络。此过程激活包括ICAM-1（细胞间黏附分子）、iNOS（诱导型一氧化氮合酶）及IRF家族成员在内的多种干扰素调控基因，形成多层级转录放大效应。
3、临床应用
1）抗感染
IFN-γ作为一种重要的免疫调节因子，在抗感染过程中发挥着关键作用。它通过激活巨噬细胞，增强其吞噬和杀伤能力，促进抗原提呈，从而提高机体对病原体的清除效率[20]。此外，IFN-γ还能诱导产生抗菌肽和其他具有直接杀菌作用的分子，进一步加强宿主防御功能。
2）抗肿瘤
IFN-γ在肿瘤免疫监视中占据核心地位，能够直接抑制肿瘤细胞增殖，并通过多种途径增强机体的抗肿瘤免疫反应。IFN-γ可以上调MHC I类分子表达，使肿瘤细胞更容易被识别；刺激NK细胞、T细胞等效应细胞的活性；诱导免疫检查点分子如PD-L1的表达，进而调节肿瘤微环境中的免疫平衡[11,21-22]。
3）自身免疫性疾病
过度活跃的IFN-γ信号可能导致自身免疫性疾病的发生和发展，如系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化症（MS）等[23-24]。针对IFN-γ信号通路的关键节点进行干预，如使用单克隆抗体阻断IFN-γ与其受体结合，或设计小分子化合物抑制下游信号传导，可有效控制病情进展，减少并发症。
4）移植排斥反应
器官移植术后，供体与受体之间的HLA（Human Leukocyte Antigen，人类白细胞抗原）差异是引发急性排斥反应的主要原因。IFN-γ在此过程中扮演重要角色，它能增强移植物特异性T细胞的活化，加剧局部炎症反应，最终导致移植物功能丧失。IFN-γ抑制药物可下调移植排斥介导的免疫应答。此外，IL-10等具有抗炎效果的细胞因子，可以作为潜在的治疗策略，减轻IFN-γ带来的不利影响[25]。
5）神经退行性疾病
IFN-γ在神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）中显示出复杂的双重作用。一方面，适度的IFN-γ水平有助于清除β-淀粉样蛋白沉积物，减缓疾病进程；另一方面，过量的IFN-γ可能会加重神经炎症，损害神经元结构与功能[26]。针对IFN-γ在神经退行性疾病中的复杂角色，未来的研究需要更加细致地解析其调控网络，以期找到既能利用其有益效应又能避免不良后果的治疗方案。
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参考文献
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